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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

【青椒谈】用规范网络道德评判助推网络空间道德建设******

　　作者：邓鹏（天津市中国特色社会主义理论体系研究中心天津工业大学基地研究员，天津工业大学马克思主义学院教授）；赵学坤（天津市中国特色社会主义理论体系研究中心天津工业大学基地研究员）

　　网络道德评判，是指网络主体以网络为媒介，依据相关标准，对网络活动或事件进行价值判定的一种特殊道德实践活动。规范网络道德评判，推动网络空间道德建设，是文明用网和文明上网，加强网络文明建设的必然要求。因此，网络空间道德建设，要以规范网络道德评判为着力点，塑造党委领导、政府负责、社会协同、公众参与的新格局。

　　其一，健全网络道德评判的价值标准，强化网络空间道德建设的价值基石。党管宣传、党管意识形态、党管媒体是坚持党的领导的重要方面，也是网络空间道德建设的根本原则。在网络空间，规范网络道德评判，需要发挥各级党委和政府的关键作用。

　　旗帜鲜明，树牢网络道德评判的政治标准。生于忧患、死于安乐，网络安全事关国家的政治安全。在信息时代，网络空间已经成为中国共产党凝聚共识的新空间，汇聚正能量的新场域，打赢舆论斗争的新阵地。党的二十大报告明确指出，要建设具有强大凝聚力和引领力的社会主义意识形态，牢牢掌握党对意识形态工作领导权，全面落实意识形态工作责任制，巩固壮大奋进新时代的主流思想舆论，加强全媒体传播体系建设，推动形成良好的网络生态。

　　理直气壮，明确网络道德评判的道德标准。网络空间不是道德“飞地”。各级党委在网络宣传思想工作中，要大力弘扬社会主义道德观，以社会主义核心价值观为引领，强化网络道德认同，指引网络道德实践；要守正创新，善用网言网语讲好网络道德标准的大道理，增强网络空间道德标准的亲和力、吸引力和感染力。

　　建章立制，确立网络道德评判的法治标准。道德是内心的法律，法律是成文的道德；德润人心，法安天下。道德建设离不开法治保障，近年来，网络空间法治标准不断得以完善，内容也更加具体。例如，针对网络空间跟帖评论行为，国家互联网信息办公室新修订《互联网跟帖评论服务管理规定》，并于2022年12月15日施行，其中明确规定，针对发布违法和不良信息内容的跟帖评论服务使用者，要依法依约采取警示提醒、拒绝发布、删除信息、限制功能、暂停更新、关闭账号、禁止重新注册等处置措施。

　　其二，严格网络道德评判的关键环节，优化网络空间道德建设的基本规程。从行为基本流程分析，网络道德评判主要包括动机、手段和效果，推动这三要素协调联动，对维护网络空间道德至关重要。

　　在动机上谋求惩恶扬善，树立正确的善恶观。动机是进行网络道德评判的开端，直接反映行为发出者的道德修养。网络主体若动机不纯，企图以非道德评判方式获利，会引发网络乱象，破坏网络生态，甚至危及国家网络安全。因此，无论有何种习惯、喜好等主观因素，网民都要自觉加强自律，努力提高辨善恶、断是非的能力。

　　在手段上追求公平正义，采用恰当方式方法。网络道德评判作为言论自由在网络空间的延伸，网民享有发声权利，但必须得体，合法合规。作为网络道德事件发布者，尤其是具有一定动员力的评判主体，一定要依据实情进行道德评判，不得捏造或歪曲事实；作为网络道德事件评判者，尤其要注重包容理解、用语文明、理智发声，不得逾越网络空间行为的法律法规。

　　在效果上寻求激浊扬清，形成强大的向心力。效果是网络道德评判影响力的直接体现，应当作为衡量其是否符合网络空间价值标准的依据。面对纷繁复杂的网络道德事件，网民要积极抵制不良内容，通过正确的评判发挥道德监督作用，抨击恶与“伪善”，推进其他网络行为主体的道德进步，推动网络生态持续向好，壮大网络空间正能量。

　　其三，防范和化解网络道德评判风险，净化网络空间道德建设的实践场域。网络道德实践涉及面广，净化这一场域，需要多部门协同联动，加强舆情跟踪研判，妥善处理恶意网络道德评判造成的不良后果，努力营造良好舆论环境。

　　刚柔并济，采用科学合理的网络治理措施。一方面，基于网络道德评判内容多样化特征，应当坚持“柔”性治理。要充分尊重网民表达权，以正面激励为主，引导开展深度讨论与理性评判，对符合网络道德评判价值标准的言论采取置顶等形式，引导网络参与主体良性互动。另一方面，针对一些网络道德评判带来的负面效果，应坚持“刚”性治理，对恶意网络道德评判进行依法惩处，警示其个人言行不能触犯法律法规，推动评无“定法”，但要“守法”。

　　精准施策，加强网络社交平台的运营管控。网络社交平台要确保网络事件的真实性，新闻报道等的全面性、客观性，避免因“热度至上”而信息失真。对网民发布的道德评判言论，严格执行先审后发制度，并建立健全跟帖评论实时巡查、应急处置等信息安全管理制度。各类平台要承担起自我管理责任，提升对相关热点事件评判内容审核的时效性，维护好风清气正的网络空间环境。

　　以快制快，提高重大网络舆情的处理效率。相关部门要及时对传播速度快、负面影响大的网络道德事件进行调查，开展积极有效的舆论引导；要加强信息公开力度和回应效度，推动网络道德评判建立在事实之上，让不实言论不攻自破；要充分发挥主流媒体主阵地作用，不断增强其新闻舆论传播力、引导力、影响力、公信力，做好舆论引导。

　　其四，引导网络道德评判主体的行为，美化网络空间道德建设的网络环境。网络空间道德建设，需要网民发挥自身积极性、主动性、创造性，共同助力网络生态治理。

　　加强网络道德与法治教育，提升网民法治和道德素养。加强网民素养教育，既要发挥好家庭、学校、社会的协同育人合力，创新方式方法，加强对全民道德和法治教育的力度；又要发挥好思政课主渠道和主阵地作用，用好大思政课，借助大中小思政课一体化建设，根据不同学段学生的认知，增设网络空间道德素养、法治素养等教学板块，普及《网络信息内容生态治理规定》《互联网跟帖评论服务管理规定》等网络相关道德和法规，提升网民上网和用网等素养。

　　建立新技术的道德评估制度，加强网络行业的自律。要针对新兴网络社交平台、各类公众账号等，建立健全信息安全管理制度，严禁发布、传播有损网络道德的信息；要加强行业经营自律，各级各类网络行业要严格遵守《互联网行业从业人员职业道德准则》等规定，唱响主旋律，传播正能量，弘扬真善美，理性表达诉求，兼顾网络道德评判的经济效益与社会效益。

　　推动实施网络内容建设工程，营造清朗的网络空间。要大力弘扬中国特色社会主义文化，推动中华优秀传统文化的创造性转化、创新性发展，大力发展社会主义先进文化，积极推动革命文化有效融入到各类网络作品中去，强化网民的道德认同，逐渐形成崇德向善网络氛围；要鼓励网络空间信息的生产者和传播者，创新性采用网络电影、网络音视频、网络动漫等多样化形式，寓教于乐、潜移默化地引导网民践行正确的网络道德观念，在网络空间明大德、守公德、严私德；要凝聚起社会参与网络空间道德建设的合力，积极传播符合道德评判要求的价值观念，驱动网络空间道德的健康发展。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）